Походив з роду Медічі. Син П'єро ді Козімо Медічі та Лукреціі Торнабуоні. У 1469 році перебрав владу над Флоренцією у свого батька, закріпивши таким чином спадкове володарювання Флоренцією. Попервах володарював разом із своїм братом Джуліано. На відміну від останнього цікавився політичними справами та зміцненням влади Медічі, повсякчас придушуючи опозицію та демонструючи багатство та міць свого роду.
У 1478 році придушив змову роду Пацці, які користувалися підтримкою папи римського Сікста IV. Під час цього загинув брат Лоренцо — Джуліано. Скориставшись цим фізично знищив усіх політичних супротивників. Проте стратою архієпископа Пізи Франческо Сальвіаті викликав війну з папою римським та королем Неаполя. Ця війна тривала до 1480 року. Завдяки дипломатичним зусиллям Лоренцо Медічі вдалося встановити мир з Неаполем та Римом (допомогло також нашестя османських військ на південь Італії).
Відтоді присвятив себе внутрішнім справам Флоренції. Водночас зумів досягти укладання мирних угод між усіма потужними державами Італії — Флорентійською республікою, Папською областю, королівством Неаполітанським, герцогством Міланським та Венеційською республікою.
Наприкінці життя вимушений був вступити в ідеологічне протистояння з Джироламо Савонаролою, в результаті чого вплив Медічі зменшився.
